Kategori: PCOS

Overvekt og insulinfølsomhet

Overvekt og lav insulinfølsomhet går hånd i hånd i så stor grad at det er vanlig å si at for mye fett på kroppen fører til insulinresistens. Insulinresistens betyr egentlig at leveren ikke reagerer som den skal når bukspyttkjertelen sender insulin til den. En av tingene den skal gjøre er å slutte å produsere glukose og i stedet lagre overflødig glukose. Dette skjer fordi blodsukkeret holder på å bli høyt. Bukspyttkjertelen måler blodsukkernivået og sier ifra til leveren når kroppen må senke egenproduksjonen av sukker fordi det er kommet mye fra mat. 

Hvis man blir insulinresistent senker ikke leveren egenproduksjonen av glukose og man får lettere høyt blodsukker. Bukspyttkjertelen svarer med å produsere enda mer insulin og kombinasjonen av høyt insulinnivå og høyt blodsukker fører til en rekke problemer rundt i kroppen, inkludert overvekt.

Men overvekt i seg selv forårsaker ikke insulinresistens. Personer med lipodystrofier og som ikke kan lagre fett, blir insulinresistente selv om de er tynne. Mange normalvektige (ut ifra BMI) er insulinfølsomme og faktisk tyder data på at rundt 25% av de med BMI over 35 har normal insulinfølsomhet (1). Dette betyr at overvekt alene ikke er nok til å skape insulinresistens. Andre faktorer spiller inn. Sannsynlige syndere er betennelse, infeksjoner, mitokondriell dysfunksjon og mer.

Fettvevet vårt ser faktisk ut til å kunne redde oss fra skadeeffektene av insulinresistens, forutsatt at det fungerer som det skal. Et tegn på at det ikke fungerer som det skal er at det er fullt av hvite blodceller (makrofager) i det, akkurat som om det ble angrepet av mikroorganismer som de hvite blodcellene kommer for å ta. Dette ser man hos mange overvektige og spesielt dem som er insulinresistente.

Metabolsk syndrom er en annen side av insulinresistens og het tidligere «insulin resistance syndrome» og det kunne det like gjerne hett fortsatt. Kanskje det ville gjort det vanskeligere for folk å glemme linken mellom syndromet og karbohydrater i kosten. Metabolsk syndrom er ingen sykdom i seg selv, men er det man kaller det om man har et visst antall risikofaktorer for hjerte- og karsykdom og diabetes. Disse er stort midjemål, lavt HDL-nivå, høyt nivå av triglyserider, høyt blodsukker og høyt blodtrykk. Man sier at man har metabolsk syndrom om man har 3 av disse 5 (2). Personer med diabetes type 2 har derfor vanligvis også metabolsk syndrom. Overvektige som har normal insulinfølsomhet har langt lavere verdier på de andre risikofaktorene enn de som er insulinresistente (3), og det er en grunn til å at men trenger å skille mellom overvektige som er insulinresistente og de som ikke er det.

Man har beregnet at rundt en fjerdedel av verdens befolkning har metabolsk syndrom, selv om det er stor variasjon og enkelte grupper er mer utsatte. I Norge vet vi blant annet at ikke-etniske nordmenn har en langt høyere forekomst av metabolsk syndrom enn etnisk norske.

Men tilbake til insulinfølsomhet. Ut ifra definisjonen på metabolsk syndrom ser vi at fettlagring rundt magen henger spesielt sammen med insulinresistens. Og det er sånn at om man lett lagrer fett rundt magen og ikke så mye andre steder så er dette virkelig er et faresignal og det betyr strengt tatt at kroppen holder på å konke helt ut. Overvekt som er mer jevnt fordelt er et langt mindre faresignal med tanke på skader på resten av kroppen.

En som er insulinresistent vil også lagre mer av fettet rundt organer og mindre som underhudsfett, mens en som er mer insulinfølsom lagrer mer som underhudsfett. Denne siste formen for fettlagring er ikke så forbundet med sykdom.

Bildet under er fra studien til Kloting et al (2010) og viser til venstre en insulinfølsom person og til høyre en insulinresistent. Under er også et bilde av fettcellene deres. I bildet til høyre er det mange flere makrofager i fettvevet. Begge personer har en BMI på 45.2 kg/m2.

Er man kvinne har man også stor sjanse for å ha polycystisk ovariesyndrom (PCOS) om man er insulinresistent. PCOS og insulinresistens er egentlig to sider av samme sak. Har man PCOS er blir man gjerne anbefalt medisinen Metformin som øker insulinfølsomheten og gjør at leveren skiller ut mindre glukose. Det beste ville selvfølgelig være å spise mat med mindre karbohydrater (4) og mat som er mindre betennelsesfremmende, men dette er det sjelden man blir anbefalt. Dette kostholdet er viktig ved PCOS selv om man er normalvektig.

Insulinresistens i alle dets former kan heldigvis bedres og metabolsk syndrom er en akutt tilstand, ikke noe man må leve med hvis man ikke vil. Løsningen er som vanlig en sunn livsstil bestående av godt kosthold, fysisk aktivitet og lite stress.

Om du er usikker på hva et godt kosthold er, kan du lese resten av postene på denne bloggen.

Litteratur

1. Ferrannini E, Natali A, Bell P, Cavallo-Perin P, Lalic N, Mingrone G. Insulin resistance and hypersecretion in obesity. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). The Journal of clinical investigation. 1997;100(5):1166-73.

2. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009;120(16):1640-5.

3. Kloting N, Fasshauer M, Dietrich A, Kovacs P, Schon MR, Kern M, et al. Insulin-sensitive obesity. American journal of physiology Endocrinology and metabolism. 2010;299(3):E506-15.

4. Paoli A, Rubini A, Volek JS, Grimaldi KA. Beyond weight loss: a review of the therapeutic uses of very-low-carbohydrate (ketogenic) diets. European journal of clinical nutrition. 2013;67(8):789-96.

Insulinresistens

På slutten av 80-tallet la Gerald Reaven frem sine funn, som viste at risikofaktorer for diabetes, overvekt og hjerte- og karsykdom har én fysiologisk fellesnevner, nemlig insulinresistens. Reaven kalte samlingen av disse risikofaktorene for ”Syndrome X”. Senere ble syndromet kalt insulinresistens-syndrom (Insulin Resistance Syndrome). Nå kalles tilstanden vanligvis metabolsk syndrom (Metabolic Syndrome) og det kan være lett å glemme at insulin fortsatt er fellesnevneren. Siden Reavens foreslåtte ”Syndrome X”, har forskning gjort det enda tydeligere at de vanligste livsstilssykdommene opptrer konsekvent sammen i befolkninger, noe som tyder på en felles årsak. På mange måter er sykdomsbildet i industrialiserte land, og i stadig økende grad i ikke-industrialiserte land, skapt av insulinresistens.

Det metabolske syndrom diagnostiseres om man har tre av fem risikofaktorer, som alle er tegn på insulinresistens. De fem risikofaktorene er:

  • Overvekt, normalt mål som midjemål over 88 cm hos kvinner og 102 cm hos menn. 
  • Triglyserider over 1,7 mmol/l eller medisinsk behandling av høye triglyserider. 
  • HDL-nivå under 1 mmol/l for menn og under 1,3 mmol/l for kvinner. 
  • Høy blodtrykk, ca over 130/85 eller medisinsk behandling av høyt blodtrykk. 
  • Høyt fastende blodsukker, ca over 5.5 mmol/l eller medisinering av høy blodsukker. 

Ordet insulinresistens høres stadig oftere utenfor medisinske miljøer. Men begrepet er sjelden klart definert. Den vanligste forklaringen er at kroppen slutter å reagere på insulin. Videre får man gjerne vite at bukspyttkjertelen da produserer mer insulin for å få vevene til å gjøre det de skal. Dette eskalerer til en ond sirkel der kroppen blir mer insulinresistent og det skilles ut mer og mer insulin. Insulin er et naturlig lagringshormon, men vi kjenner mange svært alvorlige effekter av høyt insulin. Et høyt nivå må reduseres om man vil ha en god helse. Blir man diagnostisert med insulinresistens eller metabolsk syndrom kan man for eksempel bli satt på Metformin, en medisin som øker insulinfølsomheten og dermed reduserer insulinproduksjonen.

Men den gjengse forklaringen på insulinresistens er unyansert og kan få oss til å se bort fra viktige detaljer ved sykdommen. Bukspyttkjertelen, som produserer insulin, har en direkte kobling til leveren og sender insulin direkte dit. Grunnen til at bukspyttkjertelen sender insulin rett til leveren er fordi leveren produserer glukose (sukker) som sendes ut i blodet. Blir blodsukkeret høyt sender ganske enkelt bukspyttkjertelen insulin til leveren slik at den slutter å produsere sukker. Ettersom cellene rundt i kroppen hele tiden tar til seg sukker fra blodet og forbrenner det, faller blodsukkeret når leveren produserer mindre. Forbruket av sukker er da ganske enkelt høyere enn produksjonen.

Når vi spiser karbohydrater blir disse til blodsukker, og det er viktig at leveren skrur ned sin produksjon når sukkeret fra maten fraktes med blodet. Gjør den ikke det, eller gjør den det ikke nok, er den insulinresistent. Da får man høyt blodsukker og gjerne påfølgende høyt insulin, siden bukspyttkjertelen merker at det fortsatt er for mye sukker i blodet og sender ut mer insulin.

Det er dette som er den kliniske insulinresistensen; det er ikke kroppen som ikke reagerer på insulin, men leveren. Når man undersøker om man er insulinresistent gjøres gjerne dette med en ”hyperinsulinemic euglycemic clamp” (er usikker på hva det norske ordet er). Målemetoden gjøres vanligvis av fastende pasienter og i denne tilstanden er det i hovedsak leverens funksjon man måler.

Likevel er det ikke vanlig å måle om man er insulinresistent. Diagnosen kan stilles med ganske god sikkerhet basert på andre mål, som for eksempel om man har bukfedme, høyt blodsukker, høyt insulinnivå, høye triglyserider, høy blodtrykk eller PCOS (PolyCystiskOvarieSyndrom. PCOS og metabolsk syndrom er to sider av samme sak). Har man mange av disse risikofaktorene er man sannsynligvis insulinresistent og først og fremst i leveren.

Men de fleste vev kan faktisk bli insulinresistente og dette som en helt normal prosess. Musklene har for eksempel glykogenlagre, som er lagringsformen av glukose. Så lenge disse lagrene ikke er fulle tar musklene til seg sukker fra blodet, blant annet på signal fra insulin. Men hvis glykogenlagrene i musklene blir fulle og musklene samtidig ikke bruker særlig drivstoff, d.v.s. er inaktive og hviler, vil musklene slutte å reagere på insulin. Musklene er da insulinresistente, ettersom de er fulle av sukker og vil bli skadet om de tar opp mer. Her er insulinresistens en viktig mekanisme, som gjør at musklene ikke blir sukkerforgiftet. I slike tilfeller sendes sukkeret til leveren som gjør det om til fett eller det sendes rett til fettvevet der det samme skjer.

Selv om ulike vev blir insulinresistente som en naturlig del av metabolske prosesser, blir også andre vev enn leveren insulinresistente i den insulinresistente (metabolsk syndrom) tilstand. Mer info om dette kommer i neste post.

Overvekt er forbundet med insulinresistens, men likevel er ikke alle overvektige, selv de med stor fedme, insulinresistente. Det er også viktig å merke seg at tynne mennesker blir insulinresistente og får type 2 diabetes. Tynnhet betyr ikke god helse. Ofte tvert imot. Har man vanskelig for å legge på seg kan man ha større risiko for at fett lagres i andre vev enn fettvev og føre til sykdom. Faktisk tyder mye forskning på at overvekt kan beskytte mot insulinresistens og skadeeffektene av høyt blodsukker. For å forstå hvorfor må vi se på fettvevets funksjon.

I tilegg til å være et endokrint organ, et energilager og isolering, er fettvevet også en viktig regulator av blodsukkeret. Om blodsukkeret blir høyt og musklene ikke tar det til seg på grunn av fulle glykogenlagre, trår fettvevet til, tar til seg sukkeret og gjør det om til fett. I tilegg tar det til seg fett som leveren lager av sukker. Hvis du har et fettvev som lett utvider seg og lett tar til seg glukose, legger man lett på seg, men man har også at mindre sjanse for å bli insulinresistent.

Noen genetiske dyremodeller, laget for å bli svært overvektige, er beskyttet mot insulinresistens [1]. Både dyr og mennesker med tilstander kalt lipodystrofi (en sykelig degenerering av fettvev) blir insulinresistente. Energi blir da ikke lagret i fettvevet, men samler seg opp i andre vev som mister sin normale funksjon og slutter å reagere på insulin.

Ingen vet sikkert hvordan insulinresistens starter. Vi vet at en usunn livsstil fører til insulinresistens, men akkurat i hvilket vev det starter og gjennom hvilke mekanismer det skjer, er usikkert. Hvorfor blir egentlig leveren resistent? I neste post ser jeg på noen sannsynlige årsaksforløp, som forhåpentligvis kan fortelle oss hva som er den beste behandlingen.

Litteratur

1. Lewis GF FAU – Carpentier A, Carpentier AF, Adeli KF, Giacca A: Disordered fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes.

Local cellular hunger

I once wrote a short paper about menstrual disturbances in female athletes. Menstrual disorders seem to be more prevalent in athletes than sedentary controls and more prevalent in sports emphasizing leanness. Elite athletes also have higher menarche age compared to non elite athlete controls. Menstrual disorders increase the risk of low bone mineral density, stress fractures and infertility. One hypothesis put forth to explain the apparent increased risk of menstrual disturbances was “the body fat hypothesis.”

The body fat hypothesis originates from observations showing that females with extremely low body fat where amenorrheic (absence of menstrual cycles for more than 90 d) and that amenorrheic athletes had lower body fat percentages than eumenorrheic (normal menstrual cycles) athletes. But, when simply matching eumenorrheic and amenorrheic athletes for body fat, it was found that the body fat hypothesis could not explain the prevalence of menstrual dysfunction in athletes. Amenorrhea often occurs in the general adolescent female population, even in the absence of substantial undernutrition or underweight, and there are many underweight and lean athletes who still maintain their menstrual function.

Sudden strenuous exercise induces amenorrhea in humans and more so if the exercise is compounded by weight loss. This caused scientists to speculate if a negative energy balance is a causal factor in menstrual disturbances. It was in researching this I stumbled over the work of George Wade, and he really opened my eyes. Starving an animal will cause it to lose its reproductive function. The simple explanation of why an energy deficit causes disruption of the reproductive function is that reproductive function has a low priority in the survival of mammals. Functions essential for survival are those of basic cellular maintenance, keeping correct body temperature and locomotion to obtain food. These functions are maintained at the expense of other functions (e.g. reproduction, storage of energy as fat and growth).


Wade et al. points out that;” …it is worth noting that the low priorities of both reproduction and fat storage vis-a-vis processes necessary for survival could account for their habitual association. Exercise, exposure to low temperatures, excessive fat storage, or poorly controlled diabetes mellitus illustrate this second point.”

When energy balance is discussed, it is implicit that we are discussing the whole body. But the theory of energy balance is inaccurate when simply defined as “energy intake minus energy expenditure.” It is inaccurate simply because the energy availability of the whole body does not necessarily reflect the energy availability of specific cells (e.g. the ovarian cells). So the important question is not necessarily if the body is in a negative energy balance, but rather what factors may cause a local energy deficit independent of total energy balance?

In a study by Tomten and Høstmark, 20 long distance runners were compared. 10 of the athletes had regular menses (control) and the other 10 athletes reported irregular menses. In the latter group a statistically significant negative energy balance was found. But the energy deficit was primarily because of a lower intake of dietary fat. Tomten and Høstmark conclude; “Present results might indicate that a high CHO/low fat diet could promote an inadequate EI (Energy Intake; my explanation) in recreational or sub-elite athletes and could cause energy deficit and endocrine disturbances.”

Although a restriction in dietary fat intake is often found in athletes, it is not often referred to as an independent hypothesis. This might seem odd, given that there do exist a perfectly reasonable physiologic explanation for the link between dietary fat and menstrual disorders.

A diet comprising of mostly carbohydrates is more likely to give higher insulin load than diets with more fat and protein.

Injected insulin disrupts reproductive function in animals. In the words of Wade et al. “When food intake is limited or when an inordinate fraction of the available energy is diverted to other uses such as exercise or fattening [my bold], reproductive attempts are suspended in favor of processes necessary for individual survival”. In animal studies, feeding a high-fat diet may ameliorate reproductive deficits. Energy deficits resulting from inadequate energy intake are also more extreme when consuming a high carbohydrate diet.

Obese women also seem predisposed of menstrual disturbances. Many women get pregnant only after loosing weight. This may seem counterintuitive. Wouldn’t nature prefer a mother with large energy stores and thus a grater chance of caring for her young through hard times? Well, as it seems, nature would prefer a certain amount of extra available energy, as illustrated by the loss of menses with extreme leanness. But, in the case of overweight and obesity we are fooled by an apparent surplus of energy. To be more precise, the fat cells have a surplus of energy, but that tells us nothing of the energy available for other tissues. The menstrual disturbances in athletes are in part likely caused by low energy availability for the ovarian cells, and when we are talking reproduction, these are the cells that count.

Yet another indication that a local starvation may exist is a finding that myostatin secretion is may be close to 3 times higher in insulin resistant obese subjects than in lean controls. Myostatin is a natural regulator of muscle tissue growth. Removing myostatin will make you look like a human version of the Belgian blue (just type myostatin in Google). Increased myostatin secretion is seen with fasting, hunger and very low energy intakes. This might be an important evolutionary adaptation by which our body breaks down superfluous muscle protein for glucose production.

When muscles are insulin resistant, they cannot take up sufficient glucose. In addition a high insulin level may make stored fat unavailable. So from the muscles point of view the body is starving independent of the amount of stored energy in the body. For an overweight insulin resistant person this may become a downward spiral with a gradual decreased ratio of muscle mass to fat mass.

Insulin resistance and polycystic ovarian syndrome are commonly associated. PCOS is a condition characterized by excessive cyst growth on the ovaries and will often cause infertility. Funny thing is that this condition is best improved by carbohydrate restriction. One explanation is an improved energy flow to the ovaries.

As a final closing argument several studies of carbohydrate restriction have reported muscle growth without increases in exercise level. It is as if the muscles are finally given the energy they need to respond and grow to mechanic stimuli.