Cellenens språk – Rapamysin

Hva har muskelvekst og aldring med påskeøya å gjøre? Vel, overraskende mye. La oss starte med begynnelsen.

PåskeøyaI den sørøstlige delen av stillehavet, under Chiles eierskap, ligger lille og store Rapa – Rapa Iti og Rapa Nui. Rapa Nui er bedre kjent under sitt folkelige navn, Påskeøya. I 1964 dro en gruppe kanadiske forskere til påskeøya for å samle jord og planteprøver. En av jordprøvene som ble funnet der under steinansiktenes uforanderlige blikk, ble gitt til et mikrobiologiteam i Montreal, hvor blant annet indiske Suren Sehga arbeidet. I prøven fant Suren et nytt biokjemisk stoff med antibiotiske effekter. De canadiske forskerne hadde med seg en ikke ubetydelig skatt fra Rapa Nui. Det Suren og kolleger identifiserte i en av jordprøvene var en bakterie (Streptomyces hygroscopicus), som skilte ut et stoff de kalte Rapamycin – sopp fra Rapa.

I 1975 ble de første artiklene om rapamycins egenskaper publisert og det har siden kommet mange artikler om dette stoffet som viser seg å ha mange bruksområder. Rapamycin (også kalt Sirolimus) har blant annet blitt brukt som en demper av immunsystemet og blitt gitt til pasienter som får organtransplantasjoner. Hos mus har rapamysin vist seg å forlenge livet med opp til 14%.

Rapamycin virker gjennom å påvirke et protein, et lite enzym forkortet TOR. De som har studert fysiologi og kanskje spesielt muskelfysiologi kommer fort over forkortelsen mTOR som står for mammalian (ofte mechanical) Target Of Rapamycin så TOR er ganske enkelt Target Of Rapamycin.

TOR påvirker cellenes vekst og deling og autofagi (celledød). Det påvirker hvordan proteiner blir laget ut ifra oppskriften (RNA), nydanning av blodårer, hvordan lysosomer (cellenes renovasjonsvesen) resirkulerer rester og hvordan mitokondriene virker. mTOR er i det hele tatt et grunnleggende signalmolekyl som sanser cellenes tilstand og setter igang passende prosesserer. Stoffet er en viktig del av cellenes språk.

Felles for mange av de overnevnte prosesser er at de alle er viktige deler av cellenes aldringsprosess. Studier har vist at kalorirestriksjon, så lenge den ikke blir for stor, kan forlenge levealder i en rekke organismer og noe av forklaringen er redusert aktivitet til TOR. Om man bruker medisiner for å blokkere TOR kan man redusere kreft og hjerte- og karsykdom i dyremodeller. mTOR er nemlig en del av signalveien til blant annet insulin og IGF og sørger for at disse hormonsignalene blir oversatt til riktige prosesser i cellen. Man ser dysregulering av mTOR ved for eksempel overvekt, diabetes, kreft og depresjon og når vi ser denne lista med sykdommer forstår vi at vi er i en verden av inflammasjon.

Fordi mTOR er et så viktig signalmolekyl og stor aktivitet til mTOR henger sammen med en rekke sykdommer og aldring i seg selv, blir medisner som påvirker mTOR (som for eksempel rapamycin og liknende stoffer) sett på som veldig lovende forskningsområder.

Når muskler vokser, vokser de først og fremst fordi de får et økt proteininnhold (mer aktin og myosin). Det er mTOR som er det viktigste signalet om økt proteinsyntese. Og det kanskje sterkeste signalet om økt mTOR i muskelceller er rett og slett mekanisk belastning som øker IGF1. Økt inntak av aminosyrer kan også øke mTOR aktivitet og er dermed en viktig strategi når vi vil øke muskelmassen. Den aminosyren som i størst grad regulerer muskelvekst er leucin og derfor den vi ønsker å få mest av fra et tilskudd (animalske tilskudd har mest). Leucin virker gjennom å aktivere mTOR. Men det er sannsynligvis reduksjon i proteininntak som delvis driver den økte livslengden i dyreforsøk, så størst mulig muskler er sannsynligvis ikke en strategi som går så godt sammen med lengst mulig liv.

Det er forresten også mTOR som sørger for at dyr som går i hi ikke mister all muskelmassen sin og perioder der dyret våkner i løpet av dvalen gir en midlertidig økning i mTOR.

Både fasteperioder og også ketogene perioder (et ketogent kosthold hemmer mTOR i hjernen og er en av grunne til at kostholdet virker positivt ved epilepsi) har sin helsefremmende effekt delvis gjennom påvirkning av mTOR. Vi trenger med andre ord ikke være sultne hele tiden for å få bedre helse og lengre liv, men kan med fordel faste periodisk for helsens skyld.

Vi har også ulike mTOR komplekser kalt mTORC1 og mTORC2 (C=complex), men der tror jeg vi slutter mer fysiologiforelesningen. Dette var altså sammenhengen mellom påskeøya, aldring og muskelvekst. Fysiologi er fantastisk!

 

Beklager manglende referanser denne gangen.

Kosthold og kreft – Ingen holdepunkter?

For noen dager siden satte Fedon Lindberg fokus på kostholdets betydning for kreftsykdom i Dagens Medisin. På fredag kom onkologer (kreftleger) med tilsvar. De mente de kunne ha mer fokus på mat, men ikke noe mer enn det.

«Det er ingen holdepunkter for at sukker i seg selv har noen betydning verken for utvikling eller spredning av kreft. Tre av verdens største kreftsykehus, MD Anderson Cancer Center, Moffitt Cancer Center og Mayo Clinic, tilbakeviser på sine nettsider en slik sammenheng, og kaller det en myte, sier Steinar Aamdal, professor i onkologi ved Universitetet i Oslo.»

Det er feil at det ikke finnes holdepunkter. Det er en rekke holdepunkter. Og en myte?, vel du får bedømme selv.

Dette er vel et slags tilsvar på tilsvaret.

Når det oppstår uenigheter i mellom vitenskapelige miljøer eller personer er en av hovedgrunnene manglende kunnskap. Det betyr ikke at en av partene er mindre smarte, eller for late til å oppsøke kunnskap (selv om dette også er en mulighet). Det betyr at fagpersoner som er uenige har et ulikt kunnskapsgrunnlag. De har lest forskjellig litteratur og baserer sine argumenter på forskjellige kunnskapsfundamenter, og resultatet er at man rett og slett snakker forbi hverandre og ingen av partene forstår at den andre kan argumentere på den måten. Det betyr at den enkleste måten å løse slike uenigheter på, er å lese hverandres litteratur. Derfor vil jeg starte med å anbefale alle som synes jeg ikke gir noen mening i det følgende, å lese Thomas Seyfried sin bok, Cancer as a metabolic disease (evt kan du få et innblikk i hva boken handler om ved å lese denne artikkelen) som omhandler samspillet mellom kreft, metabolismen, kosthold og mitokondriell funksjon. Les så Gary Taubes bok Good Calories Bad Calories, som omhandler spredningen av livsstilssykdommer og kunnskapsgrunnlaget for å bekjempe dem med livsstilsråd. Når disse er lest er vi i det minste mer på likefot og kan fortsette argumentasjonen derfra.

Historiske data tyder på at kreftsykdom var langt mer sjelden hos befolkninger som levde mer som jegere og sankere enn det er hos oss. På begynnelsen av 1900 tallet dro flere medisinere nordover for å undersøke påstanden om at inuitter nærmest var immune mot kreft. Etter noen år var påstanden bekreftet. Inuittene hadde ikke særlig kreft, med mindre de spiste som vestlige. Og jo mer de spiste som vestlige, jo mer kreft hadde de.

Da Albert Schweizer arbeidet i som lege i Afrika ble han overrasket over mangelen på kreft hos lokalbefolkningen, men han så etter hvert at forekomsten av kreft hos disse menneskene økte med gradvis overgang til vestlig livsstil.

Da Staffan Lindeberg gjorde sine studier på Kitawa var mangelen på kreft en av tingene han bet seg merke i. Faktisk er det et fullstendig allment akseptert faktum, at mange kreftsykdommer helt konsekvent går hånd i hånd med livsstilsykdommer som hjerte- og karsykdom, diabetes, inflammasjonssykdommer og overvekt. Denne observasjonen er i seg selv nok til at vi bør rette blikket mot årsakene til disse andre sykdommene. For det er rett og slett en stor sannsynlighet for at om vi vet hva som forårsaker hjerte -og karsykdom, diabetes, inflammasjonssykdommer og overvekt, så vet vi også hva som forårsaker eller bidrar til kreft. Det er ikke vanskelig å peke på de kostholdsfaktorene som har endret seg mest i tiden der kreft og andre livsstilssykdommer har økt. Om det ikke er den viktigste, så er det ingen tvil om at sukker har spilt en viktig rolle.

Ingen holdepunkter?

Alle risikofaktorer som utgjør det metabolske syndrom (som er en sammenslåing av risikofaktorer for diabetes og hjerte- og karsykdom), forbedres av karbohydratrestriksjon, selv uten vekttap. Sukker øker inflammasjoner i kroppen, mens karbohydratredusert kosthold minsker det. I flere studier har man også redusert utviklingen av kreft ved å bruke karbohydratrestriksjon.

Ingen holdepunkter?

Kreft er på alle måter en metabolsk sykdom og det finnes flere forskningsresultater som har bevist dette. Noen epidemiologiske studier peker også mot en mulig synder. I 2011 ble en studie gjort hvor en stor gruppe kvinner ble tilfeldig delt inn i to grupper: en som skulle innta mindre fett og en som var kontrollgruppe og fortsatte med sitt vanlige kosthold. Ettersom det er vanlig å anta at fett bidrar til kreft var målet med studien å se om reduksjon i fettinntaket reduserte forekomsten av brystkreft. Etter 10 år var det 118 tilfeller av brystkreft i lavfettgruppen og 102 i kontrollgruppen. Karbohydratinntaket korrelerte med økt kreftforekomst [1].

I 2010 tenkte en gruppe japanske forskere at den økende forekomsten av tykktarmskreft i Japan var på grunn av et økende fettinntak. De ba derfor 373 personer som hadde hatt kreft, om å redusere fettinntaket til 18-22%. Etter 4 år ble forskerne overrasket av å finne at fettreduksjonen hadde økt kreftforekomsten [2]. Tittelen på artikkelen fra forsøket var «Excessive fat restriction might promote the recurrence of colorectal tumors.«

I 1995 fikk to pasienter med ondartet hjernesvulst (astrocytom) et lavkarbokosthold med 60% mellomlange triglyserider. PET-skanning viste en 21,8% reduksjon i glukoseopptaket i svulstene (kreftceller er avhengige av glukose for å vokse å spre seg). En av pasientene viste store forbedringer i hjernefunksjon og kreften sluttet å vokse [3].

I et forsøk på mus med ondartet hjernekreft gjorde et ketogent kosthold at veksten til kreften ble redusert med 65% sammenlignet med en kontrollgruppe [4].

Det er det samme gamle kostholdet med mindre fett og mer frukt, grønt og grovt som anbefales alle, også kreftpasienter. Men anbefalingen hviler utelukkende på en antakelse om at dette er sunnere eller bedre. For ingen studier har klart å vise at det faktisk har en god effekt. Og flere har vist negative effekter. I gigantstudien «The Womens Health Initiative» ble tusenvis av kvinner bedt om å spise sunnere, det vil si mindre fett og mer frukt grønt og grovt, i mange år, og vet du hva som skjedde? Ingen ting. Når det gjaldt hudkreftforekomst, som er vist å henge sammen med kosthold, skjedde det ingenting. Men man så at de damene som spiste mest fett før studien og som derfor reduserte fettinntaket mest, fikk en økt risiko for hudkreft og de som spiste minst fett før studiestart, fikk en redusert risiko. En fortolkning av studieresultatene er altså at mindre fett øker risikoen for hudkreft [5].

Det er mange studier som tyder på at det siste man skal redusere, om man har kreft eller skal forebygge kreft er, er fett. I en italiensk studie fra 1996 så man at risikoen for brystkreft minsket med økende fettinntak og økte med økende karbohydratinntak [6].

Flere dyreforsøk viser at ketogent kosthold både reduserer vekst og gjør at svulster går tilbake [7-10]. Og sammen med lovende forsøk hos mennesker [11,12] blir bildet stadig mer tydelig. Jeg vil si det er mye som tyder på at vi fint kan anbefale en egen kreftdiett og det er ikke vanskelig å si hvordan den bør settes sammen.

Det alle disse studiene viser (og flere til) er at kreft i stor grad er en metabolsk sykdom som i stor grad påvirkes av kostholdet. Vi vet altså at både utvikling av kreft i stor grad påvirkes av kosthold og at kosthold kan brukes til å bedre kreft etter den har oppstått.

Ingen holdepunkter?

At kreft påvirkes av karbohydrater i kosten er noe som fra et biokjemisk synspunkt gir fullstendig mening. Kreftceller kjennetegnes tross alt av at de på grunn av mutasjoner er skadet og tåler mindre enn andre celler. Det er dette vi utnytter ved stråling og cellegift, begge behandlinger som er farlig for alle celler, men mest kreftceller. Det som i hovedsak gjør kreftceller så svake er at de er metabolsk ufleksible, det vil si, de klarer ikke å tilpasse seg svingninger i energitilførsel. Dette er de fordi mitokondriene i kreftcellene er ødelagte. Fett forbrennes i mitokondriene og siden kreftceller på grunn av ødelagte mitokondrier ikke klarer å forbrenne fett til energi, er de helt avhengige av sukker (som ikke trenger å forbrennes i mitokondriene). I kreftceller forbrennes store mengder sukker og det dannes mye melkesyre. Dette kalles Warburg-effekten på fagspråket. Kreftceller krever mye energi og de suger til seg alt sukker de kan få. De produserer også ekstra blodårer (angiogenese) som kan frakte sukker og de produserer mye av et insulinliknende hormon som gjør at de kan vokse fortere.

Faktisk er det kreftcellers store avhengighet av sukker man utnytter når kreftpasienter drikker radioaktivt merket sukker, som man kan bruke til å finne svulster i en PET-skanning.

Ved å innta en radioaktiv sukkerløsning kan man 
skanne pasientenr og se hvor kroppen bruker
mest glukose. Her lyser kreftområder opp i hvitt og gult

Både insulin og IGF1 antas å spille en viktig rolle i veksten av kreftceller. Insulin går opp når karbohydratinntaket går opp og går ned når karbohydratinntaket går ned. Spredningen av kreft (metastase) ser ut til å være avhengig av inflammasjonsfaktorer. Gjett hva i kosten som bidrar til inflammasjon.

Sammenhengen mellom blodsukker, insulin og kreft er så grunnleggende i kreftens patofysiologi at å foreslå at sukker ikke spiller en rolle vil være helt meningsløst. Allerede på 1920-tallet viste den tyske legen A. Braunstein at hos diabetespasienter som fikk kreft, falt sukkerinnholdet i urinen fordi sukkeret ble brukt opp av kreftceller.

Ingen holdeunkter?

Kreftceller har ødelagte mitokondrier. Dette er deres svakhet og det er noe vi kan utnytte. (Nerdelingo: ødelagte mitokondrier bidrar til skader på DNA-et, gir redusert betaoksidasjon, oppregulerer onkogener og øker motstand mot apoptose blant annet gjennom å nedregulere p53). Den genetiske sykdommen von Hippel-Lindau, som øker risikoen for en mengde kreftformer i svært høy grad, gjør dette gjennom å påvirke cellemetabolismen og mer spesifikt mitokondriene [13]. Flere av virusene som er antatt å kunne gi kreft skader mitokondriene.

Og forresten, kroniske inflammatoriske sykdommer og autoimmunsykdommer (blant annet cøliaki), som i veldig stor grad ser ut til å stamme fra moderne matvarer som korn og planteoljer, opptrer også i urovekkende ofte sammen med kreft [14].

Så historiske, antropologiske og arkeologiske data viser at kreft er en moderne sykdom som øker i forekomst parallelt med overgang til moderne kosthold, akkurat som hjerte- og karsykdom, diabetes, overvekt og inflammasjonssykdommer. Epidemiologiske studier støtter ikke et kosthold med lite fett og mye karbohydrater for kreftpasienter og flere studier peker i motsatt retning. Epidemiologiske studier viser også hvordan en rekke kreftsykdommer bør regnes som livsstilssykdommer på lik linje med andre livsstilssykdommer. Kliniske studier viser at kreft i stor grad er en metabolsk sykdom, som lett på virkes av kosthold, blant annet gjennom påvirkning av glukose- og insulinnivåer. Forbrenningen av næringsstoffer i cellen er direkte knyttet til utviklingen av kreft. Både dyreforsøk og menneskeforsøk viser at man kan forbedre tilstanden til kreftpasienter og i enkelte tilfeller også kurere kreft gjennom å leve på et kosthold med lite karbohydrater og mye fett. Den mest effektive livsstilsbehandlingen av risikofaktorer for hjerte- og karsykdom og diabetes er også karbohydratrestriktivt kosthold. Overvekt forbedres best med samme kosthold. Enhver med et minimum av medisinsk kunnskap kjenner til viktigheten av glukose, insulin, Warburg-effekten, IGF1, og alle andre av de metabolske faktorene som kjennetegner kreftsykdom.

Ingen holdepunkter?

Referanser

1. Martin LJ, Li Q, Melnichouk O, Greenberg C, Minkin S, Hislop G et al.: A randomized trial of dietary intervention for breast cancer prevention. Cancer Res 2011, 71: 123-133.

2. Nakamura T, Ishikawa H, Takeyama I, Kawano A, Ishiguro S, Otani T et al.: Excessive fat restriction might promote the recurrence of colorectal tumors. Nutr Cancer 2010, 62: 154-163.

3. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E: Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutritional status in pediatric oncology patients: two case reports. J Am Coll Nutr 1995, 14: 202-208.

4. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN: The calorically restricted ketogenic diet, an effective alternative therapy for malignant brain cancer. Nutr Metab (Lond) 2007, 4: 5.

5. Gamba CS, Stefanick ML, Shikany JM, Larson J, Linos E, Sims ST et al.: Low-Fat Diet and Skin Cancer Risk: The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013, 22: 1509-1519.

6. Franceschi S, Favero A, Decarli A, Negri E, La Vecchia C, Ferraroni M et al.: Intake of macronutrients and risk of breast cancer. Lancet 1996, 347: 1351-1356.

7. Poff AM, Ari C, Seyfried TN, D’Agostino DP: The ketogenic diet and hyperbaric oxygen therapy prolong survival in mice with systemic metastatic cancer. PLoS One 2013, 8: e65522.

8. Ho VW, Leung K, Hsu A, Luk B, Lai J, Shen SY et al.: A low carbohydrate, high protein diet slows tumor growth and prevents cancer initiation. Cancer Res 2011, 71: 4484-4493.

9. Otto C, Kaemmerer U, Illert B, Muehling B, Pfetzer N, Wittig R et al.: Growth of human gastric cancer cells in nude mice is delayed by a ketogenic diet supplemented with omega-3 fatty acids and medium-chain triglycerides. BMC Cancer 2008, 8: 122.

10. Freedland SJ, Mavropoulos J, Wang A, Darshan M, Demark-Wahnefried W, Aronson WJ et al.: Carbohydrate restriction, prostate cancer growth, and the insulin-like growth factor axis. Prostate 2008, 68: 11-19.

11. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N et al.: Targeting insulin inhibition as a metabolic therapy in advanced cancer: A pilot safety and feasibility dietary trial in 10 patients. Nutrition 2012, 28: 1028-1035.

12. Schmidt M, Pfetzer N, Schwab M, Strauss I, Kammerer U: Effects of a ketogenic diet on the quality of life in 16 patients with advanced cancer: A pilot trial. Nutr Metab (Lond) 2011, 8: 54.

13. Shiao YH, Resau JH, Nagashima K, Anderson LM, Ramakrishna G: The von Hippel-Lindau tumor suppressor targets to mitochondria. Cancer Res 2000, 60: 2816-2819.

14. Franks AL, Slansky JE: Multiple associations between a broad spectrum of autoimmune diseases, chronic inflammatory diseases and cancer. Anticancer Res 2012, 32: 1119-1136.

Trening, ketose og karbohydrater

Det er mange som ønsker å være i en kostindusert ketose mer eller mindre hele tiden. Dette oppnår man gjerne med å spise mindre enn 20-50 gram karbohydrater. Det kan være mange grunner til å basere energiforbruket sitt på fett og ha et høyt nivå av ketonlegemer i blodet. De mest ihugga måler gjerne nivået av ketonlegemer i blodet jevnlig for å være sikker på at produksjonen av ketonlegemer er høy nok.

Men ikke alle er klar over at kronisk kostindusert ketose også kan oppnås selv om man innimellom inntar større mengder karbohydrater. Trikset er å bruke trening. Trening, og spesielt tung trening, vil tømme glykogenlagrene i musklene og også redusere lageret i leveren. Glykogen er som kjent lagringsformen til glukose. Har vi mye i musklene bruker vi mer av det når vi trener, har vi lite må vi bruke fett. Glykogenet i leveren er der først og fremst som et nødlager som hjelper med å holde blodsukkeret stabilt.

Trening tømmer ikke bare glykogenlagrene, det øker også insulinfølsomheten i musklene. Det betyr at underveis i treningen og umiddelbart etter treningen vil inntatte karbohydrater først og fremst gå til å fylle opp glykogenlagre og påvirker produksjonen av ketonlegemer lite. Tomme glykogenlagre gjør at vi kan spise mer karbohydrater uten å gå ut av ketose. Akkurat hvor mye man kan innta må man finne ut av selv og den sikreste målemetoden er å måle ketonlegemer (betahydroksybutyrat, BTB) i blodet.

Det vil ikke være unaturlig å kunne innta 100 gram karbohydrater underveis og etter trening og likevel ha høyt nivå av ketonlegemer i blodet en liten stund etter trening. Det å innta litt karbohydrater underveis i treningen kan også gi en økt treningsinnsats og dermed større treningsutbytte.

Hovedbudskapet et at om man vil være i ketose så bør karbohydrater inntas under og etter trening og man kan da også innta mer enn ellers.